Biokémia

Egészen az 1950-es évek közepéig a test és a lélek dualista felfogása uralkodott az orvostudományban, és ezen belül a pszichiátriában is. Addig általában úgy vélték, hogy a testi betegségeknek testi (;organikus); okuk van, és a kezelésben is kizárólag szomatikus gyógymódok jönnek szóba, más részről azt tartották, hogy a pszichiátriai betegségek a kora gyermekkori vagy később megjelenő negatív pszichológiai illetve szociális hatásokra vezethetők vissza, és gyógyításuk is csak ezen az úton haladva történhet.

Ugyanakkor már a század kezdetén (;főként a pszichológia és a pszichoanalízis hatására); egyre inkább nyilvánvalóvá vált, hogy számos, hagyományosan "testi" betegség, mint például a hipertónia, az asztma, a nyombélfekély kialakulásában és gyógyításában jelentős szerepet játszanak pszichológiai, személyiség-; és társlélektani tényezők, így ezeket a kórképeket -; több mással -; azóta is a pszichoszomatikus betegségek csoportjába soroljuk.

Bár a pszichiátriai betegségek két legsúlyosabb formájának, a mániás-;depressziós betegségnek és a skizofréniának a tünettani leírása már a Bibliában is olvasható, ezen kórképek okairól és feltételezett gyógymódjaikról vallott felfogások koronként és kultúránként jelentősen különböztek, illetve folyamatos fejlődésen mentek keresztül.

A múlt század végén ill. a 20. század elején, elsősorban a német Emil Kraepelinés a svájci Eugen Bleuler munkásságának köszönhetően a pszichiátriai betegségek olyan rendszertanát sikerült megalkotni, mely kisebb-;nagyobb módosításokkal még ma is érvényes és rendkívül megtermékenyítőnek bizonyult a további kutatások és terápiás próbálkozások számára.

Mivel akkortájt a pszichiátriai betegségeket az orvostudomány gyógyítani nem tudta, más lehetőség híján a súlyos pszichiátriai betegségben szenvedőket elmekórházba zárták, ahol szigorú felügyelet mellett a sokszor nyugtalan betegeknél fizikai kényszerítő eszközöket (;kényszerzubbony, hidegzuhany stb.); ill. hatásukban nem specifikus "nyugtatókat" (;például morfin, scopolamin, codein);, vagy a később megjelent altatókat (;barbiturát származékok); alkalmazták.

Ebben a korban -; az 1930-;as éveket megelőző időszakban -; a pszichiáterek figyelme elsősorban a betegek tüneteinek aprólékos leírására, csoportosítására és a betegség lefolyásának követésére irányulhatott csupán. Ugyanakkor ezen rendkívül értékes megfigyeléseknek köszönhetően századunk első évtizedének végére kialakulhatott az az alapjában véve máig is érvényes felfogás, hogy a hangulati (;kedély-;); élet alapvető, tartós és motiválatlan megváltozásával járó depresszió, illetve mániás-; depressziós (;mai szóhasználattal élve bipoláris, tehát kétpólusú); betegség, valamint a téves eszmékkel, hallucinációkkal, a realitáskontroll elvesztésével já3ró skizofrénia (;hasadásos elmezavar); két, egymástól tüneteiben, lefolyásában és prognózisában is jól elkülönülő kórképet jelent, melyeknek kóroki tényezői és terápiás megközelítése is eltérő.

A 19. század agykutatásai már előrevetítették egy önálló diszciplína születését, a klinikai megfigyelésekkel párhuzamosan egyre több vizsgálat irányult az agy tudományos vizsgálatára, felfedezték a specifikus kérgi funkciókat, jelentőséget kapott a jobb és a bal félteke, a mozgató és érző régiók, az egyes lebenyek. Az anatómiai, a neurológiai és a klinikai megfigyelések eredményeinek összekapcsolása nyomán számos izgalmas következtetésre jutottak a kutatók. (;Medikus korában még Sigmund Freud is új idegsejtfestési technika kidolgozásán munkálkodott.); A terápiás lehetőségek ugyanakkor még szukek voltak. A "legnagyobbak", mint Emil Kraepelin, Alzheimer, Brodmann, Nissl ugyanakkor kiváló klinikusként a kezelés lehetőségeit, a gyógyszerek hatásait is kutatták. Kraepelin például azt vizsgálta, hogyan hatnak a gyógyszerek a memóriára és a tanulásra. A biológiai pszichiátria mérföldkövei voltak a századunk első felében alkalmazott görcskezelések, melyek az addigiakhoz képest hatékonynak bizonyultak az elmebajok kezelésében (;inzulinkóma, Meduna László felfedezése a kámfor, majd a kardiazol görcs effektív hatásáról pszichózisokban, Cerletti és Bini elektrosokk-;terápiája);, ez utóbbit jelentős javallati megszorításokkal és biztonságos módszerekkel ma is alkalmazza a pszichiátria.

Századunk közepén gyökeres változás kezdődött a pszichiátriában. Ez jelentette a szoros értelemben vett biokémiai pszichiátria és a pszichofarmakológia megszületését és máig is tartó rohamos fejlődését: 1949-;ben Cade felfedezte a lítium mániaellenes hatását, Schou 1954-;ben a hangulatbetegségekben tapasztalt profilaktikus hatásáról számolt be; 1952-;ben Delay és Denicker felfedezte a klórpromazint (;Hibernal);, mely forradalmi változást hozott a pszichotikus, nyugtalan betegek kezelésében. Az ő nevükhöz fuződik a "neuroleptikum" elnevezés (;1957); is. Ugyancsak az ötvenes évek eredménye az addig antituberkulotikus hatásáról ismert, hatásában monoaminooxidáz-;bénító iproniazid, illetve a triciklusos gyuru szerkezetu imipramin (;Melipramin); antidepresszív hatásának leírása. 1960-;ban bevezették a klórdiazepoxidot, ami a szorongásos állapotok hatásos kezelésében jelentett újdonságot.

Az alapkutatások -; a neurokémia, a neurobiológia és a farmakológia területén -; és a pszichiátria, mint klinikai diszciplína, találkozása ez időtől párhuzamosan fejlődött. Bebizonyosodott, hogy a pszichofarmakológia eredményeit a kutatásban hasznosítani lehet, az agy kémiájának tanulmányozása ezen az úton mehet és megy is tovább. Mindez a betegségosztályozásra is visszahat: az utóbbi két évtized merőben új osztályozási rendszerei (;betegségek nemzetközi osztályozása -; BNO -; és az amerikai Mentalis zavarok diagnosztikai és statisztikai könyve -; DSM -; legújabb változatai a BNO 9, 10, illetve a DSM III, IIIR és IV); már számolnak a neuro-;pszichofarmakológiai kutatások és alkalmazások során leírt eredményekkel. Mindezzel egy időben a technikai fejlődés sem állt meg, a strukturális és funkcionális képalkotó eljárások (;előbbihez: komputeres rétegvizsgálat (;CT);, mágneses magrezonanciavizsgálat (;MRI);, utóbbihoz: PET, SPECT, FMRI, melyek gyakorlatilag már biokémiai szintu vizsgálatok); ugyancsak sok újdonságot hoztak az egyes pszichiátriai kórképek lehetséges okainak illetve hátterének felderítésében.

Agyunk az idegsejtek milliárdjainak szerteágazó, de funkcionális egységet képező hálózatából áll. Az egyedfejlődés során az állandó, de eltérő minőségű ingeráradat hatására a genetikailag megalapozott idegsejt-;növekedés és -; kapcsolódás, többé-;kevésbé módosul. Így alakul ki az egyedre jellemző, megismételhetetlen, a fejlődésben elszenvedett környezeti hatások jegyeit magán hordozó idegsejthálózat. A fejlődés alatt egyes funkcionális területek aktivitása nő, másoké csökken. A tartósan negatív ingerek (;pszichés, fizikai, kémiai, biológiai ingerek); az idegrendszeri szerkezet sokféle változását eredményezhetik, ami pszichiátriai zavar, illetve betegség alapja lehet.

Érzékelhető talán, hogy a fenti folyamatok miképp hatottak a pszichiátria biokémiai szemléletének megerősödésére s miképp beszélhetünk ma biokémiai pszichiátriáról. Ez persze nem azt jelenti, hogy különálló tudományág lenne, hiszen az ismeretek ez irányú bővülése a mindennapi klinikai gyakorlatban mutatja meg igazi értelmét. A legfontosabb üzenet talán az, hogy a lelki működések hátterében is bizonyos törvényszerűségek rejlenek, ezért nem véletlenszerűek, esetlegesek, hanem szabályszerűen jósolhatók és többnyire kezelhetők.

1938-;ban maga Freud fogalmazza meg a Pszichoanalízis alapjai c. munkájában: "A jövőben megtanulhatjuk közvetlenül, speciális kémiai anyagok segítségével befolyásolni a pszichikai energia eloszlását az idegrendszerben. Olyan lehetőségek tárulhatnak fel, amelyekről ma még nem is álmodunk. De e pillanatban még nincs jobb, mint a pszichoanalízis."

Mai ismereteink szerint az agysejtek testünk azon sejtjei közé tartoznak, melyek külső hatásokra, "jelekre" válaszul szintén jeleket, "molekulákat" bocsátanak ki magukból. E molekulák azután szintén jelként viselkednek más sejteknél. Ez a kémiai információátvitel, azaz transzmisszió, az idegrendszerben neurotranszmisszió. A kibocsátott illetve fogadott "jelek" vagy "hírmolekulák" a neurotranszmitterek.

Korábban azt hitték, hogy egy idegsejt egyféle anyagot képes termelni és fogadni, tehát csak fel kell térképezni az egyes hírmolekulákhoz tartozó sejtek láncolatát meg a struktúra működészavarához tartozó betegséget. Csakhogy hamar kiderült, hogy a helyzet ennél sokkal bonyolultabb: idegrendszerünkben számos neurotranszmitter található, melyek nem specifikusak egy-;egy betegségre, hanem anyagcseréjük, mennyiségük, az őket kibocsátó és fogadó sejtek felszíni és sejten belüli tulajdonságainak összhangja, illetve annak felborulása lehet felelős az adott tünetek és/vagy betegség kialakulásáért. A kémiai ingerület-;, azaz információátvitel tehát az idegsejtek közötti kommunikáció eszköze. Két idegsejt között létrejöhet közvetlen kapcsolat, ilyenkor a két sejt egymás mellett kis réssel elválasztva található. E hármas egységet hívjuk szinapszisnak. A hírvivő molekula, tehát a transzmitter e szinapszisban továbbítja az információt -; ingerületi állapotot okozva -; a rés előtti "preszinaptikus" sejtről az azt követő "posztszinaptikus" sejtre. Utóbbi felszínén speciális fogadóhelyek, receptorok (;fehérje anyagú molekulák); vannak, melyekbe a hírvivő mint "kulcs a zárba" be tud kapcsolódni.

Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy egy-;egy neurotranszmitternek többféle fogadóreceptora is lehet (;ezeket sorszámmal és betűkkel jelölik meg); és ez többféle hatást jelent. A posztszinaptikus sejten belül újabb, igen izgalmas folyamat indul meg, az úgynevezett "másodlagos transzmisszió" és ezt követi a tulajdonképpeni biológiai válasz kialakulása (;1. ábra);. A transzmitter a receptorhoz kötődést követően vagy enzimek általi lebontással, visszavétellel -; a preszinaptikus sejtbe -; inaktiválódik. A transzmitterek ugyanakkor a nem egymás mellett, hanem egymástól akár méternyi távolságban lévő sejtek között is képesek közvetíteni. Ez a nem szinaptikus út diffúzió révén -; testnedveken keresztül -; jön létre.

A központi idegrendszer transzmitterei három fő csoportba sorolható.

Monoaminok. A legrégebben felfedezett neurotranszmitterek, egy diffúz szabályozó rendszer transzmitterei, szinaptikusan és diffúzió útján távolra is hatnak. Legismertebb képviselőik a dopamin, a szerotonin, az acetilkolin, a noradrenalin, és az adrenalin. Olyan betegségekben játszanak központi szerepet mint a depresszió, a skizofrénia, a Parkinson-;betegség, az Alzheimer-; kór stb.

Aminosavak: A gyors, úgynevezett ponttól pontig jelátvitelben van fontos szerepük. Ide tartozik a GABA (;gamma-;aminovajsav);, a glicin, a glutaminsav és az aszparaginsav. Jelentőségük feltérképezése napjaink kutatásainak egyik fő iránya. Eddigi ismereteink szerint szerepük van a szorongásos kórképekben, illetve kezelésükben. Pszichotikus állapotokban, hypoxiásischaemiás, továbbá alacsony vércukorszint által okozott károsodások kialakításában (;glutaminsav);.

Peptidek: Azaz fehérjék, a neurotranszmitterek legnépesebb csoportja. Ismereteink ezekről még igen hiányosak, általában diffúzan ható szabályozó transzmitterek, egy részüket mint hormont tartjuk számon, és számos élettani funkciójuk lehet. Legismertebb például a P-;anyag, az angiotenzin, a szomatosztatin, a kolecisztokinin.

Utóbbi csoport felvázolása azt is mutatja, hogy egyes anyagok, melyeket sokáig "csak" hormonként emlegettek, egyben neurotranszmitterek is, de ennek a fordítottja is igaz. Ez azt jelenti tehát, hogy a hormonális rendszerről alkotott nézet is jelentős változáson ment keresztül az utóbbi egy-;két évtizedben. Ma már tényként elfogadott, hogy egyes hormonoknak jellegzetes központi idegrendszeri hatása van (;pajzsmirigyhormonok stb.); és bizonyos hormonok a központi idegrendszer sejtjeiben is megtalálhatók (;például a kolecisztokinin -; az epehólyag-;mozgató hormon, mely egyben szorongást is képes okozni);. Ugyanakkor az eredetileg az agyban felfedezett neurotranszmitterek egy részét a test más sejtjeiben (;a szerotonint például a vérlemezkékben, vagy a bélfal sejtjeiben); is megtalálták. Az idegrendszer és a hormonális, azaz endokrin rendszer összefüggéseit és törvényszerűségeit vizsgálja és alkalmazza a neuro-;endokrinológia, ennek pszichiátriai vonatkozásait pedig a pszichoneuro-; endokrinológia.

Szervezetünkben minden mindennel összefügg. Régóta ismert tény, hogy a stressz, a tartós vagy súlyos, megterhelő állapotok, illetve betegségek pszichés állapotváltozásokat, betegséget provokálhatnak, okozhatnak az arra fogékony egyéneknél. Védekezőrendszerünk, az immunrendszer igen érzékenyen reagál a külső és a belső történésekre, folyamatos karmesterként irányítva a szervezet védekezőmechanizmusait. E folyamatban részt vesznek az immunrendszer sejtjei, szervei (;például a mellékvese);, az idegrendszer számos struktúrája és a hormonális rendszer is. A fenti folyamatok feltérképezése a pszicho-; neuro-;immunológia tárgykörébe tartozik.

Mindezek a felismerések képezik a pszichofarmakológia alapjait. A gyógyszerek olyan kémiai anyagok, amelyek képesek a szervezet egyes folyamatait kémiai úton befolyásolni, kölcsönhatás útján: a gyógyszer hat a szervezetre, ugyanakkor a szervezet is hat a bekerülő gyógyszerre. A biokémiai pszichiátria egyik legfontosabb ismeretanyaga a gyógyszerek specifikus és tudatos alkalmazása az egyes pszichiátriai betegségek gyógyításában. A pszichiátriai farmakológiára egyre inkább jellemző, hogy az egyes szerek specifikus, azaz ismert és megjósolható hatásait alkalmazza: olyan folyamatok szabályozásába szól bele, mint az egyes neurotranszmitterek termelése, lebontása specifikus enzimekre gyakorolt hatás révén. A depresszió vagy a skizofrénia gyógyítása ma már valóban gyógyítást jelent, nem csupán tünetelfedést. Az eredmények önmagukért beszélnek.

A kezdeti pszichofarmakológiai kutatási eredmények először a neurotranszmitterek (;legelőször a monoaminok, azaz a szerotonin, dopamin, acetilkolin, noradrenalin, adrenalin); felfedezéséhez vezettek. A megismert neurotranszmitterek újabb pszichofarmakonok felfedezését tették lehetővé. Kialakult egy ma is szoros, oda-;vissza ható kapcsolat az alapkutatások, a farmakológiai kutatások és a klinikai kutatások között. Az ismeretek bővülése, a hatásmechanizmusok, a receptorok megismerése és feltérképezése vezetett odáig, hogy ma már az egyes gyógyszerek szelektív, azaz csak a "célreceptoron" való hatása (;gátlás vagy izgatás); a fejlesztés tárgya. A szelektivitás a kevesebb mellékhatást jelenti. Minél szelektívebb egy szer az adott tünetre, azaz "receptorára" nézve, annál kevesebb másik receptoron fog kötődni a molekula, azaz annál kevesebb helyen okoz még nem kívánt változást, mellékhatást hagyva maga után.

Ma már rendelkezünk olyan szelektív szerekkel a depresszió, a szorongás és a skizofrénia gyógyításában, melyek mellett a betegek életminősége össze sem hasonlítható az akár 15-;20 éve kezeltekével. Igen jók az eredmények más pszichiátriai és neurológiai betegség megismerésében és kezelésében is (;Alzheimer-;kór, Parkinson-; betegség, alvászavarok, epilepsziás kórképek, fájdalommal járó állapotok stb.);.

Az egyes transzmitterrendszerek -; Szerotoninerg, Kolinerg, Noradrenerg, Dopaminerg -; túlsúlyának illetve hiányának megismerése a különböző pszichiátriai kórképekben a pszichofarmakológiai kezelés alapja. Röviden ismertetjük a neurotranszmisszió, továbbá a főbb neurotranszmitterek anyagcseréjének jellegzetességeit, azok hatásait és lehetséges kóroki szerepét.

A transzmitterreceptor-;kötődés olyan biokémiai folyamatokat indít el a sejten belül, aminek következtében megváltozik az idegsejt által termelt ingerületátvivő anyagok koncentrációja, és megváltozhat az idegsejtek felületén található receptorok száma és működése is. A receptorok számának módosítása révén az idegsejt korrigálni tudja a receptorhatást az ingerületátvivő anyag koncentrációjától függetlenül. A receptor működésváltozása közben a biokémiai szerkezete és ezáltal a kötőhelyei változnak meg, miáltal egyes transzmitterek kötődési képessége nő, míg másoké csökkenhet.

A neurotranszmisszió molekuláris mechanizmusának kóros megváltozásai elvben a következőkből tevődhetnek össze.

1.Nyugalomban az idegsejtek (;neuronok); több vagy kevesebb transzmittert szabadítanak fel (;nyugalmi diszfunkció);.

2.A neuronok aktivitását szabályozó mechanizmusok -; a preszinaptikus gátló autoreceptorok -; funkciózavarának következménye az egyes transzmitterek felszaporodása vagy csökkent termelődése.

3.A receptorok neurotranszmitter iránti érzékenysége csökken vagy fokozódik.

4.Egyensúly-;eltolódás az egyes transzmitterrendszerek között.

5.A transzmitterek sejtmembránon keresztüli transzportja (;átjutása); változik meg (;a membrán átjárhatóságának, azaz permeabilitásának zavara);.

6.A transzmitterek sejten kívüli és sejten belüli lebomlása változik meg (;a lebontást végző enzim kóros muködése révén);.

7.A receptorok surusége vagy transzmitter iránti érzékenysége csökken vagy fokozódik.

A transzmitterek anyagcseréjében jelentős szerepet játszanak az őket lebontó enzimek, valamint a sejtmembránon keresztüli átjutásukat segítő szállítórendszerek. E folyamatokat befolyásolják elsődlegesen például a depresszióellenes gyógyszerek, az antidepresszánsok. Az idegsejt membránján keresztüli átjutást gátolja szelektíven vagy kevésbé szelektíven e szerek mintegy 90 százaléka, az úgynevezett visszavételt gátló (;reuptake-;gátló); antidepresszívumok, amelyek akadályozzák a szinaptikus résből a transzmitterek visszavételét a sejtbe.

Az antidepresszánsok másik nagy csoportja közvetlenül a neurotranszmitterek sejten belüli lebomlását végző enzimet, a monoamino-;oxidázt (;MAO); gátolja, ezáltal megnövelve a sejten belüli és végül a sejten kívüli koncentrációt (;a szinaptikus résbe való nagyobb mennyiségű kiürüléssel);.

A gyógyszeres befolyásolás másik alapvető lehetősége a neurotranszmittereket kötő receptorok gátlása (;agonista, illetve antagonista hatás);, ami a transzmisszió csökkenését eredményezi. Erre példa a skizofrénia gyógyszeres kezelése: az antipszichotikumok a posztszinaptikus -; dopamin -; receptorokat gátolják, csökkentve ezzel a dopamin forgalmat (;lásd később);.

Bizonyos klinikai tünetek jellegzetes együttes megjelenése jellemez egy-;egy pszichiátriai zavart. Egy részük specifikus az adott pszichiátriai zavarra, míg mások több pszichiátriai betegségben is megtalálhatóak. A tünetek szoros kapcsolatot mutatnak egy vagy több neurotranszmitter anyagcseréjének megváltozásával (;diszreguláltságával);. Mivel egy-;egy pszichiátriai zavart több fajta tünet is jellemez egy időben, néha több neurotranszmitter szabályozása változik meg egyszerre. Ma már igen sokat tudunk az egyes neurotranszmitterek pszichiátriai betegségekben betöltött szerepéről, ugyanakkor a jelenleg is zajló intenzív kutatások számos újdonságot hoznak a jövő számára.

A következőkben röviden ismertetjük a főbb neurotranszmittereket és a velük kapcsolatos jelenlegi ismereteinket.

Monoaminok (;noradrenalin, szerotonin, acetilkolin, dopamin);

A noradrenalin (;NA); az egyik alapvető, a szervezetben mindenütt megtalálható, ingerületátvivő anyag. Noradrenalin tartalmú sejtek az agytörzs több magcsoportjában előfordulnak, és számos noradrenerg rostot küldenek az agy különböző területeihez. Szinaptikus és nem-;szinaptikus, azaz diffúzió útján is kifejti hatását a rá érzékeny alfa1 és alfa2 receptorokon keresztül. Lebontásában két enzim vesz részt: a mono-;amino-;oxidáz (;MAO);, mely a noradrenalint a sejtbe való viszavétele után bontja el, illetve a katekol-;oximetil-;transzferáz (;COMT);.

A noradrenerg funkciók romlása összefüggésbe hozható a depresszió kialakulásával, míg mániás és szorongásos állapotokban noradrenerg hiperfunkció figyelhető meg.

Az NA lebomlási termékei a központi idegrendszerben túlnyomóan az MHPG (;3-;metoxi-;4-;hidroxi-;fenil-;etilglikol);, míg a központi idegrendszeren kívül VMA (;vanilmandulasav);. A vizeletben ürülő MHPG több mint fele az agyból származik. Mennyiségét nem befolyásolja lényegesen az életkor, a nem, a táplálkozás és a fizikai aktivitás sem, ugyanakkor egy nap alatt a vizelet MHPG-;koncentrációja jelentősen változik. Délután éri el maximális értékét és késő éjszaka a minimális értéket. A vizeletben 24 óra alatt ürülő MHPG jó indikátora az agy noradrenerg aktivitásának.

A depressziós betegek közel felében jelentősen csökkent a vizelet MHPG-;tartalma, míg klinikailag gyógyult állapotban normális, mániás állapotban viszont emelkedett lehet. A depressziós betegek azon csoportja, akik vizeletében csökkent a vizelet MHPG-;tartalma, elsősorban noradrenerg forgalomnövelő antidepresszánsokra reagál.

Számos anyag befolyásolja a noradrenergaktivitást. Preszinaptikusan gátolja az amúgy gátló tevékenységet kifejtő alfa2-;receptorokat a yohimbin -; ezzel fokozva az NA felszabadulását -;, ami ezzel fokozott szexuális aktivitást, élénkítést okoz. A clonidin nevu anyag ezzel ellentétes hatású, csökkenti a noradrenerg-;transzmissziót.

Az NA visszavételének gátlásán keresztül hatnak a triciklikus szerkezetu antidepresszívumok, de hasonló a hatása a kokainnak és az amphetaminnak is. Ezeket az anyagokat összefoglalóan reuptake-;inhibitoroknak (;visszavételgátlóknak); nevezzük. Hasonló mechanizmus jellemző a szerotonin transzmisszió esetében is. Az antidepresszív hatású reuptake-;gátló szerek eltérően hatnak a noradrenalin és a szerotonin visszavételére. Ennek alapján különböztetünk meg döntően noradrenerg, vegyes és túlnyomóan szerotonerg hatású antidepresszánsokat (;szelektivitás);.

A szerotonin(;5HT); az agytörzs úgynevezett raphe-;magjaiban található, és innen számos előagyi területhez és a gerincvelő bizonyos részeihez is eljut. A szerotoninra érzékeny felfedezett posztszinaptikus receptorok száma napról napra növekszik. Mind a központi idegrendszerben, mind a test más pontjain (;bélfal, vérlemezkék stb.); is jelen van.

A szerotonin számos élettani funkció szabályozásában vesz részt: a hangulat, a szorongás, az agresszivitás, az alvás-;ébrenlét-; ciklus, a fájdalomérzet, az étvágy, a szexuális aktivitás a legismertebbek. Ezen funkciók szabályozása természetesen különböző posztszinaptikus szerotonin receptorokon keresztül érvényesül.

Az 5-;HT legfontosabb metabolitja az 5-;HIAA (;5-;hidroxi-;indol-;ecetsav);, mely gerincvelői folyadékból meghatározható és mennyisége jól jelzi az agy szerotoninerg aktivitását. A depressziós betegek közel felénél az egészséges kontrollhoz képest jelentősen csökkent a gerincvelői folyadék 5-;HIAA szintje, mely a szerotonerg-;aktivitás csökkenését jelenti.

A preszinaptikusan található szerotonin-; receptorok a szerotonin-;felszabadulás szabályozásában játszanak szerepet, hasonlóan a noradrenerg mechanizmusnál leírtakhoz.

Számos vizsgálat igazolta, hogy a depresszió egyik súlyos szövődményének, az öngyilkos magatartásnak a hátterében is az alacsony szerotoninerg mutatható ki. Vannak arra utaló adatok, hogy az alacsony szerotoninerg-;aktivitás szorosan összefügg az agresszív viselkedési hajlammal is. A szerotonin elméletet támogatja az a tény, hogy a szelektív módon, csak a szerotoninforgalmat növelő gyógyszerek hatékonynak bizonyultak a depresszió kezelésében, és jelentősnek bizonyult az agresszivitást csökkentő hatásuk is. A depressziós tünetek megszűnését követően a betegek felében normalizálódik a gerincvelői folyadék 5-;HIAA szintje, más részénél a csökkent szerotoninerg-;aktivitás a klinikai javulás után is megmarad. Ezen esetekben a betegség kiújulása szignifikánsan gyakoribbnak mutatkozott.

Az 5-;HT előanyaga, a triptofán nevű aminosav, hatékony antidepresszívum azon betegeknél, akik vérében csökkent a triptofánkoncentráció. Ezzel magyarázható az a tény, hogy bizonyos depressziós tünetekkel jellemzett állapotokban (;például nőkben a menstruációs időszakkal összefüggésben); egyesek önkéntelenül több csokoládét, vagy banánt fogyasztanak, melyekről kiderült, hogy triptofánban rendkívül gazdag élelmiszerek.

Mai felfogásunk szerint nem is annyira a szerotonin abszolút mennyiségének változása jelenti a funkciózavart (;depresszió, mánia);, hanem inkább a noradrenalinhoz és az acetilkolinhoz viszonyított arányának megváltozása, illetve a receptorok esetleges funkciózavara, mely az addigi dinamikus egyensúly felborulásához és tünetképződéshez vezet.

A szerotonin számos más pszichiátriai betegségben fontos szerepet kap. A skizofrénia, a szorongásos zavarok,az evészavarok (;anorexia-;bulímia); esetén egyértelműen bebizonyosodott a szerotonerg-;transzmisszió kóros volta, melyet a gyógyszeres terápiában hasznosítani lehet.

A depressziós betegek körülbelül kétharmadánál a depressziós fázisban kórosan magas a vérben illetve a vizeletben a mellékvesekéreg-; hormon (;kortizol); szintje. Ez a fokozott kortizolelválasztás a hipotalamusz -;hipofízis-;mellékvesekéreg tengely fokozott aktivitására utal, és a depressziósok mintegy felében nem szorítható vissza a félszintetikus szteroid készítménnyel (;Dexamethazon);. Ez a dexametazon-;szupressziós teszt (;DST); a depressziós betegek kb. 50 százalékánál tehát pozitív eredményt ad, míg egészséges kontrolloknál a kóros teszt gyakorisága 5-;8 százalék közötti. A klinikai állapot javulásával a pozitív DST nagyon gyakran negatívvá válik.

Az NA és a szerotonin az eddig említett funkcióin kívül részt vesznek több perifériás hormon (;mellékvesekéreg-;hormonok, a kortikoszteroidok stb.); központi szabályozásában is. Ez a központi regulációs zavar fejeződik ki a kóros neuroendokrintesztekben (;pl. dexamethason-;szupressziós teszt, azaz DST);.

Az acetilkolina legrégebben ismert neurotranszmitter. Hatása az agyban döntően izgató jellegű. Számos folyamat mediálásában vesz részt. Hatását két receptortípuson fejti ki: a muszkarin (;M1-;5); és nikotin receptorokon -; utóbbi döntően preszinaptikus hatású más transzmitterek felszabadulásának szabályozásában. Az acetilkolinészteráz nevu enzim bontja le.

Az acetilkolinnak pszichiátriai szempontból lényeges a szerepe a memória,a tanulás folyamataiban, továbbá kolinerg deficit jellemző az elbutulással járó Alzheimer-; betegségben. A fokozott acetilkolinaktivitás az agyban egészségesekben is depressziót válthat ki. Mániás állapotban, ahol az acetilkolin-;aktivitás vélhetően csökkent, az agyban ható acetilkolineszteráz bénítóval (;fizosztigmin); -; amely gátolja az acetilkolin lebontását végző enzimet -; a betegség tünetei enyhíthetők, vagy arra hajlamos egyénekben depresszió váltható ki. Mind a szerotoninerg-;, mind a noradrenerg-; aktivitás fokozódása csökkenti az acetilkolin mennyiségét, ennek révén a depressziós tüneteket.

Agyunk noradrenerg-;kolinerg illetve szerotonerg-;kolinerg egyensúlyának felborulása, a noradrenerg-;, illetve szeroto-; A Természet Világa 2000/I. különszáma 29 Biokémiai pszichiátria nerg-;rendszer aktivitásának csökkenése és a következményes kolinergtúlsúly fontos szerepet játszhat a depressziók kialakulásában.

Dopaminban az agy három fő területe gazdag: a nigrostriatalis, a mezolimbikusmezokortikális és a tuberoinfundibuláris terület. Dopaminerg-;rostok jutnak el a limbikus kéreghez és más limbikus területekhez is. A nigrostriatalis pályák az akaratlagos mozgások szabályozásában vesznek részt, ezek hibás muködése vezet a Parkinson-;betegség (;akaratlan túlmozgások jellemzik); kialakulásához. A mezolimbikus terület fokozott dopaminerg transzmissziója a skizofrénia patogenezisének egyik legfőbb oka. A harmadik dopaminerg pályarendszer -; a tuberoinfundibuláris -; a prolaktin nevű hormon elválasztásának szabályozásában (;tónusos gátló hatás); vesz részt. (;A prolaktin a terhesség ill. a szoptatás ideje alatt a tejképződést ösztönzi.);

A dopamin a tirozin nevű aminosavból szintetizálódik. Lebontását a COMT (;katekolamin-;o-;metil transzferáz);, valamint a MAO (;monoamino-;oxidáz); enzimek végzik. A végtermék homovanilinsav (;HVA);.

A plazma HVA-;tartalma jelentős részben a centrális dopaminerg neuronokból ered, és az antipszichotikus kezelés első hónapjaiban markánsan emelkedik, majd fokozatosan a kiindulási érték alá csökken. Ez főként a dopaminrendszer gátlását előidéző antipszichotikumok hatásának tulajdonítható.

A dopamin számos dopamin érzékeny receptoron (;D1-;D7); fejti ki hatását. Ezek eloszlása az agy egyes területein igen különböző.

A skizofréniában illetve a pszichotikusállapotokban megfigyelt fokozott dopaminerg transzmisszió nem elsősorban a dopamin mennyiségének megnövekedését, hanem az egyes receptorok sűrűségének, érzékenységének illetve arányának kóros megváltozását jelenti. Az ilyen betegségekben hatásos antipszichotikumok főként (;a mezolimbikusan elhelyezkedő); kórosan érzékeny vagy surubben elhelyezkedő receptorok gátlásával fejtik ki hatásukat, csökkentve ezzel a fokozott dopaminátvitelt. A dopamin szerepe más pszichiátriai kórképekben még kutatás tárgya. Ismert tény, hogy a dopamint felszabadító szerek átmenetileg szorongásos jelenségeket idéznek elő, míg a dopamin felszabadítást gátlók szorongásoldó hatásúak. Depresszióban kérdéses a szerepe, ugyanakkor mániás állapotban kimutattak dopaminerg aktivitásfokozódással járó alcsoportot. Evészavarokban (;anorexia nervosa); is feltételezhető a szerepe, e kórképben pl. csökkent a liquorban a dopamin lebomlási termékének a mennyisége.

Aminosavak (;GABA, glicin, glutaminsav, aszparaginsav);

A GABA a központi idegrendszer szinte minden területén megtalálható, elsősorban gátló hatása van. Az agyi szinapszisok 30-;50 százaléka GABA-;erg szinapszis. A GABA-;receptorok szerkezete viszonylag jól ismert GABA A és B receptorok);. Az agyi GABA-;receptorok többsége A típusú és öt fehérjemolekulából épül fel. Ehhez a receptorhoz kapcsolódnak a szintetikus benzodiazepin szorongásoldók és altatók.

A glicin szintén gátló jellegű neurotranszmitter, főként a gerincvelőben található, de számos adat utal rá, hogy a glutaminsav transzmisszió agyi gátlása révén csökkenti a skizofrénianegatív tüneteit.

A glutaminsavés az aszparaginsav izgató hatású transzmitterek. Szerepük lehet az agyi oxigénellátás zavaraival járó állapotok (;stroke, hipoxiás-;ischaemiás károsodások); patogenezisében. Az epilepszia számos állatkísérletes modelljében görcsgátló hatásúak. Szerepüket a pszichotikus állapotokban, illetve a skizofrénia okainak hátterében vizsgálják.

Az összefoglalás természetesen csak a leglényegesebb, kiemelt információk gyűjteménye, teljességre nem törekedhetünk. Számos lehetőséget e cikk keretei között nem fejthetünk ki a legmodernebb képalkotó eljárások adta perspektívák bemutatása, a hormonális és az immunrendszer pszichiátriai vonatkozásainak ismertetése meghaladná jelen dolgozat határait. Az azonban látható, hogy a biológiai pszichiátria az agykutatás legmodernebb eredményeit alkalmazza a betegségek diagnosztizálásában és a kezelésében is. Az is örvendetes, hogy a magyar pszichiáterek e tekintetben évtizedek óta az élen járnak, számos klinikai gyógyszer vizsgálatával, alapkutatással és klinikai kutatással illetve betegeik eredményes gyógyításával.